Em 2006, jovem prodígio, começou o Mundial aos 18 anos, como reserva. Depois de não jogar um único minuto nos 2 a 1 sobre a Costa do Marfim, estreou contra Sérvia e Montenegro. Entrou aos 29min do segundo tempo, deu uma assistência e marcou um gol. Na terceira partida da fase de grupos, com o time já classificado, o técnico José Pekerman escalou um time de reservas, e assim o rosarino pôde estrear como titular. o resultado decepcionou: 0 a 0 com a Holanda.
Na segunda fase, Pekerman voltou a deixar Messi na reserva. O garoto que despontava no Barcelona entrou apenas aos 39min do segundo tempo contra o México nas oitavas de final, em jogo vencido pelos argentinos na prorrogação. Nas quartas, ele viu do banco a derrota para a Alemanha nos pênaltis. O mundo caiu sobre Pekerman, criticado por não apostar no jovem talento.
Em 2010, Maradona era o técnico e a pergunta era como fazer Messi render melhor. Nas Eliminatórias, havia marcado apenas quatro gols em 18 jogos, e a solução foi deixá-lo com mais liberdade e mais perto do gol. Não deu certo. Foi um Mundial difícil para a Argentina, eliminada novamente pela Alemanha, de novo nas quartas, mas desta vez por 4 a 0. Messi saiu da África do Sul sem marcar um único gol.
Em 2014, o craque brilhou, com quatro gols nos três jogos da primeira fase. Nas oitavas, deu a assistência para o gol de Di María na prorrogação contra a Suíça. As boas atuações de Messi continuaram; mas os gols, não. Na final, deu pelo menos três es decisivos, mas os companheiros falharam.
A derrota para a Alemanha na final destruiu mais uma vez o sonho. Messi acabou eleito o melhor jogador daquela Copa, mas isso não parecia importar para ele. Sempre que é perguntado sobre a maior tristeza da carreira, o argentino cita aquela partida no Maracanã.
Entre as Copas de 2014 e 2018, Messi ou por turbulências com a seleção. As derrotas em duas finais de Copa América (2015 e 2016) fizeram ele anunciar que abandonaria a equipe. A decisão foi repensada em menos de dois meses. O craque chegou à Rússia como líder de uma seleção que já não tinha as virtudes de outros tempos, além de possuir uma relação conturbada com o técnico Jorge Sampaoli.
Depois de uma fase de grupos sofrida, quando se classificou a duras penas com um gol de Marcos Rojo na reta final do duelo contra a Nigéria, a Argentina cruzou o caminho da França nas oitavas, e acabou derrotada por 4 a 3.